GIF:粗糙!斯图拉罗的飞铲艾伦的小腿被直接红牌罚下。。

保留到桌面加入集合设置为首页的网站搜索(文本)中的网站搜索(来源)中的网站搜索(标题)中的网站搜索(作者)内容摘要:最新体育信息4月8日在今天的意甲联赛中,那不勒斯主场1-1抽签热那亚。

在比赛的第28分钟,球场上出现了一个可怕的场面。

热那亚中场斯特拉罗在比赛进行到一半时射中了艾伦的小腿,在录像回放后裁判用红牌罚下了他。

幸运的是,艾伦没有因犯规而受伤。

最新体育新闻4月8日:那不勒斯在今天的意甲联赛中主场1比1战平热那亚。

在比赛的第28分钟,球场上出现了一个可怕的场面。

热那亚中场斯特拉罗在比赛进行到一半时射中了艾伦的小腿,在录像回放后裁判用红牌罚下了他。

幸运的是,艾伦没有因犯规而受伤。

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Juno CAR-T细胞疗法JCAR015 II期临床试验被叫停事件的分析和解读 – 经理人网

西雅图2016年7月11日电/美通社/美国当地时间7月7日媒体报道美国FDA叫停了Juno公司的CAR-T疗法JCAR015II期临床试验,该试验导致两名白血病患者因为神经毒性作用死亡。

消息爆出当日Juno盘后股价暴跌30%。

JunoCEOHansBishop随后表示,另外一名病人在5月也因神经毒性原因死亡,公司已经在跟FDA沟通,计划在本周向FDA提交相关资料,接下来几周内将获得有关被叫停试验时间表的更确切信息,同时表示该公司开发的CAR-T细胞疗法JCAR017等其他产品将不受本次试验暂停所影响。

Juno公司以CD19为靶标的CAR-T细胞治疗产品一共有三种(见图一),包括JCAR015、JCAR017以及JCAR014。

此次被叫停的是JCAR015的II期临床试验。

Juno公司CAR-T细胞疗法JCAR015II期临床试验被叫停事件的分析和解读

JCAR015是以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品(以下简称CD28zCAR),所用病毒载体为逆转录病毒,用于治疗成人复发难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

针对急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)适应症已做过I期临床试验,此次被叫停的是II期临床试验。

针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)适应症正在做I期临床试验。

JCAR015针对B-ALL的完全缓解率为82%。

JCAR017是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品(以下简称4-1BBzCAR),所用病毒载体为慢病毒,用于治疗儿童和成人的复发难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

针对急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)适应症正在做I/II期的临床试验,针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)适应症正在做I期临床试验。

JCAR017的完全缓解率为91%。

JCAR014同样也是以4-1BB为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品,所用病毒载体也为慢病毒,与JCAR017不同的是,JCAR014使用的是CD4+和CD8+(1:1)混合的细胞群体。

适应症包括复发难治成人慢性B淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

目前正在做I/II期的临床试验。

JCAR014针对B-ALL适应症的完全缓解率为100%。

综上所述,Juno的三个产品的共刺激结构域是不同的,JCAR015的共刺激结构域是CD28,而JCAR017、JCAR014的共刺激结构域是4-1BB。

研究表明,CD28作为共刺激结构域,其特点是刺激CAR-T细胞在体内迅速扩增,但同时也使得细胞迅速耗竭,因此复发率较高;4-1BB作为共刺激结构域,刺激的CAR-T细胞在患者体内扩增相对CD28激活的CAR-T细胞较温和,但存续时间更长,因此复发率更低。

这些差别已经在业内达成共识。

由于历史原因,各家CART公司在最开始上CAR-T疗法的临床试验时选择了不同的技术,业内使用CD28做共刺激结构域的CART技术的公司主要有Juno和Kite,而使用4-1BB做共刺激结构域的CART技术的公司主要有诺华和斯丹赛(ICT)。

诺华至今已经基于这个技术针对不同的适应症包括B-ALL,CLL以及不同类型的淋巴瘤等完成了约200例临床试验,斯丹赛也针对B-ALL完成了26例临床试验,均未发生过神经毒性导致的死亡事件。

从临床试验的效果上看,诺华的完全缓解率达到了93%,斯丹赛的完全缓解率达到了88%。

这些临床试验的证据表明4-1BBzCAR不仅有效性高于CD28zCAR,安全性也优于CD28zCAR(图二)。

此外,Juno近期新开展的CAR-T细胞疗法JCAR017和JCAR014也已经由使用CD28转为使用4-1BB作为共刺激结构域,病毒载体也由逆转录病毒转为慢病毒,可能就是出于安全性和疗效的综合考虑。

这也间接证明了4-1BBzCAR安全性和疗效均比CD28zCAR更好(图二)。

Juno公司CAR-T细胞疗法JCAR015II期临床试验被叫停事件的分析和解读

关于为何JCAR015临床试验中出现了因神经毒性造成病人死亡的病例,分析认为病人有可能存在白血病细胞侵入中枢神经系统造成中枢神经系统白血病(CNSL,俗称脑白),中枢神经系统的白血病细胞吸引CAR-T细胞进入中枢神经系统进行杀伤,大量肿瘤细胞短时间在脑中迅速裂解,引起了此次严重不良事件。

clinicaltrials官网上的Juno临床试验方案要求脑白的患者是要被排除的,但很可能受限于临床检测方法的灵敏度使得有些脑白的病人并没能被检查出来而排除。

同时,Juno的CEO指出,试验中新加入了氟达拉滨。

多个公司的研究都表明氟达拉滨能促进CART细胞的功能,提高完全缓解率,而且没有造成严重副作用的报告。

试验中新加入的氟达拉滨可能进一步加强了CD28zCAR-T细胞的扩增、功能或是促进CART细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统,使得CD28zCAR的迅速扩增的能力和氟达拉滨的作用产生协同效应,导致中枢神经系统中的大量白血病细胞被迅速裂解,形成脑部水肿,发生了病人死亡的严重意外。

氟达拉滨的单独作用应该不会造成严重副作用,因为诺华和斯丹赛公司的临床试验长期使用氟达拉滨用于CAR-T回输前降低肿瘤负荷的化疗,并未发生此类副作用。

综上所述,诺华、斯丹赛以及Juno基于4-1BB做为共刺激结构域的CAR-T疗法的临床试验中虽然也使用氟达拉滨用于CAR-T回输前的预处理化疗,但并未发生此类因脑水肿造成的病人死亡事件。

相比基于CD28zCAR的JCAR015的20余例II期临床病例中已经出现了3例脑水肿死亡病例,到目前为止,基于4-1BBzCAR技术,诺华的约200例,斯丹赛的26例,以及Juno后来两个产品的约60例临床试验均未发生脑水肿死亡事件。

由此看来,JCAR015的此次脑水肿死亡事件应该是CD28zCAR的迅速刺激CART细胞扩增的功能特性与氟达拉滨的作用协同造成的。

JCAR015应该是Juno最早向FDA递交申请的产品,本来计划在二期临床结束后向FDA提交上市申请在2017年初获批进入临床,跟诺华的CTL9产品基本同步。

此次发生患者死亡的事件会对Juno该项临床研究和产品的上市之路增加变数,但是应该不会影响Juno的JCAR014和JCAR017的临床试验。

同时从JCAR015过去的45例临床试验数据分析,问题应该是出在临床上很难避免的脑白漏诊和新添加的氟达拉滨的增强作用,而不是JCAR015产品本身。

只要停用氟达拉滨,即使脑白漏诊,应该能基本避免严重神经毒性事件的发生。

所以估计FDA调查后,如果Juno提出停止氟达拉滨和JCAR015联合使用,FDA可能会很快允许JCAR015恢复临床试验。

这次事件也提示相关企业在临床研究中要更加重视病人安全和意外事件的发生。

另外,从诺华、Juno、KitePharma以及斯丹赛公司已报道的临床试验数据显示4-1BBzCAR是更加安全有效的,同时业内更多的公司在采用4-1BBzCAR,CD28zCAR正在被包括Juno在内的公司逐渐放弃,因此虽然此次Juno的CD28zCAR产品JCAR015遭遇挫折,但这对诺华、斯丹赛以及Juno基于4-1BBzCAR的临床研究应该影响不大,特别是应该不会影响业内最领先的诺华4-1BBzCAR(CTL019)技术进入临床应用的计划。


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6个正能量小故事,流过心底的暖流

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1、我不要求回报

他的车坏在雪地里,一个骑马路过的男子将他救出。

当他表示感谢时男子说:我不要回报,但要你承诺当别人有困难时你也尽力帮助。

后来他帮了许多人并将同样的要求告诉他帮的每个人。

6年后他被洪水围困在一个小岛上,一位少年帮助了他并说出了那句他永远也忘不了的话:我不要求回报,但你要给我一个承诺……

2、爱的美丽谎言

一个推销员经常出差。

朋友找他,他母亲说他8天后回来,不料5天他就回来了。

朋友问怎么提前回来。

他答:每次出门我妈就茶不思饭不想甚至半夜起来到路口接我,为使老人安心,我每次外出估计十天回来就说13天,既留些余地,提前回来也能给老人一个惊喜。

美丽的谎言只是为了爱,爱也可以有另一种表达方式。

3、用善良成就春天

她6岁父母双亡23岁丈夫抗日牺牲25岁女儿夭折58岁养女病故她再次孤独一人…98岁她无疾而终,一向冷清的小巷突然热闹起来来了很多人。

原来她一生绣花资助了26个贫困孩子。

她活着时总爱说一句:春天就快来了呀。

她绣得最多的总是草绿了花开了一切都生机勃勃…将悲伤埋在心底,她用善良成就了孩子们的春天。

4、烛光里贴心关爱

一女子搬家,隔壁住着一个寡妇与孩子。

一晚停电女子点起蜡烛,忽然隔壁孩子敲门紧张的问:阿姨,你家有蜡烛吗?

女子想他们竟穷到连蜡烛都没有,不能借他免得被依赖上,于是说没有。

当她准备关门时,孩子关爱的笑说:就知道你一定没有!

妈妈和我怕你一人住又没有蜡烛所以带两根来送你。

女子闻言热泪盈眶。

6、不为人知的善行

夫妻俩买票上车后,发现有位腿脚有点不方便的女士坐在先生位子上。

先生没有请女士让位,一路站了3个小时,一直没表示这个位子是他的。

下车后太太心疼地说:让位是善行,但站这么久,中途可请她把位子换你坐一会。

先生说:人家不方便一辈子,我只不方便3小时而已。


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